2025 年 10 月 17 日 ～21 日，2025 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会举行。作为全球最具影响力的肿瘤学术会议，公布的多项重磅研究结果将不断改变和优化临床实践。本届 ESMO 会议上，北京大学肿瘤医院沈琳教授、彭智教授团队的 DESTINY-Gastric06 亚组分析研究入选壁报（Poster）部分。会议现场，丁香园肿瘤时间特邀彭智教授，围绕 DESTINY-Gastric06 研究两项亚组分析结果披露，探讨 DESTINY-Gastric 系列研究进展以及 T-DXd 在不同人群中的疗效和安全性表现，以期为临床实践提供借鉴。
图1.彭智教授现场讲解 Poster
精准突破，T-DXd 开启胃癌全程抗 HER2 治疗之旅
约 12%～20% 的 GC/GEJA 患者为 HER2 阳性 [1]。研究证实一线抗 HER2 治疗可改善 HER2 阳性晚期 GC/GEJA 患者的预后 [2-3]，然而长期以来，经治 HER2 阳性 GC/GEJA 的精准治疗始终处于空白，多项不同抗 HER2 药物二线及以上治疗的临床研究均以失败告终。
直至 2020 年，DESTINY-Gastric01 研究终于为这一停滞不前的治疗格局带来突破。研究显示 T-DXd 和化疗用于 HER2 阳性 GC/GEJA 患者三线治疗的客观缓解率（ORR）分别是 51% vs 14%（P＜0.001），中位总生存期（OS）分别是 12.5 个月 vs 8.4 个月（HR 0.59，95%CI 0.39-0.88，P = 0.01）, 中位无进展生存期（PFS）分别是 5.6 个月 vs 3.5 个月（HR 0.47，95%CI 0.31-0.71）[4]。研究证实 T-DXd 三线治疗为 HER2 阳性 GC/GEJA 患者带来显著获益，患者生存首次突破了 1 年桎梏。
DESTINY-Gastric06 研究则是在中国患者中进行的一项关键研究，研究探索了 T-DXd 6.4 mg/kg Q3W 治疗中国既往接受过 ≥2 线治疗 HER2 阳性晚期 GC/GEJA 患者中的疗效和安全性。结果显示删除 4 例因新冠感染死亡的病例后，敏感性分析的中位 OS 为 12.4 个月（95%CI 7.9-14.5），中位 PFS 为 5.7 个月（95%CI 4.0-6.8），和 DESTINY-Gastric01 研究的生存数据高度一致，研究中 T-DXd 显示出良好安全性，≥3 级药物相关不良事件（AE）发生率为 74.7%，最常见 AE 为中性粒细胞减少，贫血，血小板减少。仅 3.2% 的患者因药物相关 AE 停药。判定为药物相关的间质性肺病/肺炎发生率为 3.2%，均为 1～2 级 [5]。DESTINY-Gastric06 研究夯实了 T-DXd 在 HER2 阳性 GC/GEJA 患者中的三线治疗中的稳定表现，基于此，T-DXd 已经成为 HER2 阳性晚期胃癌患者的标准三线治疗方案。
之后，T-DXd 在 HER2 阳性 GC/GEJA 的二线治疗中再次取得突破。DESTINY-Gastric04 是一项头对头比较 T-DXd 和标准二线方案雷莫西尤单抗联合紫杉醇用于 HER2 阳性患者二线治疗疗效和安全性的全球随机 3 期研究。结果显示两组中位 OS 分别是 14.7 个月 vs 11.4 个月（HR 0.70，95%CI 0.55-0.90，P = 0.0044），2 年 OS 率分别是 29.0% vs 13.9%，中位 PFS 分别是 6.7 个月 vs 5.6 个月（HR 0.74，95%CI 0.59-0.92，P = 0.0074）[6]。2025 年 ESMO 年会公布了进一步的研究数据，结果显示基线具有可测量靶病灶的患者中，与基线相比，T-DXd 较标准二线治疗具有更大的平均靶病灶直径总和变化，两组相对基线的平均百分比变化（标准差）分别是-38.7% vs -27.1%。同时 T-DXd 具有良好的安全性，两组 ≥3 级治疗中出现 AE（TEAEs) 发生率分别是 68.0% vs 73.8%，导致停药的 TEAEs 发生率分别是 14.3% vs 17.2%[7]。DESTINY-Gastric 04 研究系列的数据披露进一步证实 T-DXd 二线治疗在短期缩瘤、长期生存获益以及安全性方面的优势，全面重塑了 HER2 阳性晚期 GC/GEJA 的治疗格局。
无惧耐药，前线多种抗 HER2 药物对 T-DXd 疗效无显著影响
本次ESMO年会公布了两项 DESTINY-Gastric06研究亚组分析，其中之一探索了 T-DXd 在既往接受过曲妥珠单抗之外抗 HER2 治疗药物患者中的作用。截止 2024 年 2 月 28 日，95 例入组患者中，22 例患者既往接受过曲妥珠单抗之外的抗 HER2 药物 ± 曲妥珠单抗治疗。其中最常用的药物为 HER2 ADC 药物维迪西妥单抗（n = 11）[8]。
这 22 例患者中，独立中心委员会（ICR）和研究者（INV）评估的 ORR 分别是 31.8% 和 45.5%。ICR 和 INV 评估的中位持续缓解时间（DOR）分别为 5.6 个月（95%CI 2.5-7.9）和 6.0 个月（95%CI 2.9-9.4），ICR 和 INV 评估的中位 PFS 分别是 5.9 个月（95%CI 2.7-8.6）和 5.7 个月（95%CI 3.1-7.4），中位 OS 达 14.5 个月（95%CI 6.9-17.5）。安全性方面，中位治疗持续时间 4.0 个月，药物安全性良好，≥3 级 AE 发生率为 72.7%，严重 AE（SAE）发生率为 13.6%，无患者因 AE 停药 [8]。
DXd 结构包括抗 HER2 抗体，优化的四肽可裂解连接子和强力拓扑异构酶 Ⅰ 抑制剂载药，药物抗体比（DAR）高达 8，具有旁观者效应，创新结构和高效作用机制是药物优异临床表现的基础。该亚组分析证实对于既往接受过曲妥珠单抗以外抗 HER2 药物 ± 曲妥珠单抗治疗的患者，T-DXd 具有和总体人群一致的疗效和安全性。特别是尽管分析中半数患者既往接受过同为抗 HER2 ADC 的维迪西妥单抗治疗，但是 T-DXd 依旧显示出精准强效杀伤作用，无交叉耐药。这项亚组分析证实在接受过多种类型抗 HER2 治疗的患者中，T-DXd 依旧具有稳定的优异临床表现，为 T-DXd 的三线治疗地位再添佐证。
安全如一，慢性乙肝感染患者接受 T-DXd 治疗无再激活风险
我国是肝炎大国，目前约有 7500 万慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者 [9]。临床试验中通常排除活跃或既往 HBV 感染患者入组，伴慢性 HBV 感染的癌症患者接受化疗或免疫抑制治疗后，具有 HBV 再激活（HBVr）风险，最终导致不良结局。这次 ESMO 年会公布的 DESTINY-Gastric06 研究另外一项亚组分析则探索了既往 HBV 感染或 HBV 感染缓解或非活跃慢性 HBV 感染的患者接受 T-DXd 治疗的 HBVr 风险，为 T-DXd 在此类患者中的应用带来证据。
该亚组分析入组患者标准为：乙肝表面抗原（HBsAg）阴性或阳性，抗 HBV 核心抗体（HBcAb）阳性，HBV DNA＜2000 IU/mL，ALT≤ 正常上限（ULN）。HBsAg 阳性患者需为 e 抗原（HBeAg）阴性。基线 HBsAg 阴性患者伴 HBV DNA 可检测到及所有 HBsAg 阳性患者需在开始 T-DXd 治疗前 ≥7 天开始预防性抗病毒治疗。
共 19 例患者基线为既往 HBV 感染或 HBV 感染缓解或非活跃慢性 HBV 感染，17 例患者（17.9%）为 HBsAg 阴性，抗 HBc 阳性，HBV DNA＜2000 IU/mL；2 例患者（2.1%）为 HBsAg 阳性，抗 HBc 阳性，HBeAg 阴性，HBV DNA＜2000 IU/mL。分析结果显示治疗及随访期间没有 HBVr 或肝炎急性发作发生 [10]。
既往研究显示接受化疗或免疫抑制治疗的患者中，慢性 HBV 感染患者的 HBVr 发生率可达到 20%～50%[11]。一项荟萃分析显示肺癌患者接受化疗时，HBVr 发生率可高达 38%，预防性接受抗病毒治疗可以显著降低 HBVr 风险，但是治疗过程中 HBVr 发生率仍可达到 7%[12]。还有研究显示基线 HBsAg 阳性且 HBV DNA 阴性的患者接受免疫治疗后，HBVr 发生率也可达到 5.3%[13]。HBVr 可导致严重临床并发症，发生肝炎乃至威胁生命的肝衰竭，并导致系统抗肿瘤治疗中断或早期终止，预后差。因此除了治疗前筛查、治疗过程中监测和使用抗病毒治疗外，慢性 HBV 感染患者应优先选择安全性经过验证的抗肿瘤治疗药物。本项分析显示 T-DXd 治疗既往 HBV 感染/感染缓解/非活跃慢性感染的 HER2 阳性患者未发生 HBVr，为伴 HBV 感染的 HER2 阳性 GC/GEJA 患者的治疗带来证据，提示 T-DXd 是此类患者安全可靠的治疗选择。
小结
随着DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric06等研究最新结果陆续出炉，不断证实着 T-DXd 成为 HER2 阳性 GC/GEJA 患者的三线治疗最优解。同时，T-DXd 在既往不同机制抗 HER2 药物经治患者及慢性 HBV 感染患者中的分析结果公布，将胃癌精准治疗不断细化，为不同临床特征人群的临床实践带来启示。相信未来随着更多临床研究及亚组分析数据的深入探索，T-DXd 等精准治疗药物的价值将不断放大，为更为广泛的人群带来获益。
专家简介
彭智 教授
北京大学肿瘤医院主任医师、博士生导师，北京大学博雅青年学者
国家级青年人才项目获得者
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会委员兼秘书
中国临床肿瘤学会肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国免疫学会临床免疫分会委员
北京癌症防治学会消化道精准治疗专委会副主任委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长
《中华医学杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
获得中华医学科技奖一等奖、中国抗癌协会青年科学家奖、中国抗癌协会科技奖一等奖等